Пептид-нуклеиновая кислота

Том 13 научных отчетов, номер статьи: 14222 (2023) Цитировать эту статью

Подробности о метриках

Идеальные носители лекарственных средств обладают высокой нагрузочной способностью, что позволяет свести к минимуму воздействие на пациентов излишних неактивных материалов-носителей. Наивысшая возможная загрузочная способность может быть достигнута с помощью наноносителей, которые собираются из самих молекул терапевтического груза. Здесь мы описываем координационные наночастицы циркония (Zr) на основе пептидной нуклеиновой кислоты (ПНК), которые демонстрируют очень высокую загрузку ПНК \(>\,94\%\) по массе. Этот класс металлоорганических гибридных наноматериалов расширяет огромное пространство соединений координационных полимеров в сторону биоактивных олигонуклеотидных линкеров. Архитектуру одно- или двухцепочечных ПНК систематически меняли, чтобы определить критерии проектирования для координационной самосборки с узлами Zr(IV) при комнатной температуре. Функции ароматических карбоновых кислот, служащие основаниями Льюиса, и двухстадийный процесс синтеза с предварительным образованием \(Zr_{6} O_{4} (OH)_{4}\) оказались решающими для успешной сборки наночастиц. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия подтвердила, что наночастицы PNA-Zr легко усваиваются клетками. Наночастицы PNA-Zr, покрытые катионным липопептидом, успешно доставили антисмысловую последовательность PNA для коррекции сплайсинга интронной мутации \(\beta\)-глобина IVS2-705 в функциональную репортерную клеточную линию и опосредовали переключение сплайсинга посредством взаимодействия с эндогенный механизм сплайсинга мРНК. Представленные наночастицы PNA-Zr представляют собой биоактивную платформу с высокой гибкостью конструкции и исключительной способностью загрузки PNA, где нуклеиновая кислота составляет неотъемлемую часть материала, а не загружается в пассивные системы доставки.

Металлоорганические каркасы (MOF) представляют собой неорганически-органические гибридные материалы, состоящие из ионов металлов или металлических кластеров и органических линкеров с основными функциями Льюиса. Координационная самосборка органических линкеров и металлических узлов приводит к созданию высокоупорядоченных, во многих случаях пористых, двух- или трехмерных каркасов1,2. Хотя MOF в подавляющем большинстве представляют собой кристаллические структуры, в литературе сообщается о некристаллических MOF, таких как аморфные MOF, жидкости MOF, стекла MOF и другие координационные полимеры3. Универсальная стратегия сборки позволяет создавать гибридные материалы с различными характеристиками путем выбора подходящих строительных элементов4. Такая гибкость конструкции создает огромное сложное пространство с большим количеством генерируемых MOF и координационных полимеров для различных целей5,6,7,8. В контексте биомедицинских применений MOF и координационные полимеры были разработаны в качестве носителей для низкомолекулярных лекарств или биомолекул, а также в качестве каркасов с фотосенсибилизирующими, усиливающими радиацию и биовизуализирующими свойствами9,10,11,12,13,14, 15,16,17. UiO-66, построенный из шестиядерных кластеров оксида циркония \((Zr_6 O_4 (OH)_4)\) и терефталевой кислоты (ТФК), принадлежит к числу наиболее интенсивно исследуемых МОК18,19. Благодаря простоте синтеза, исключительной стабильности и очень высокой площади поверхности UiO-66 и его производные также часто оценивались на предмет использования в качестве носителей лекарств20. Одним из наиболее важных параметров применения нанофармацевтических препаратов является потенциальная токсичность материала. В случае MOFs необходимо учитывать переносимость отдельных компонентов, а также нанотоксичность собранных частиц21. Zr присутствует в биологических системах и имеет умеренно низкую токсичность, как установлено гистологическими и цитологическими исследованиями22. MOF на основе Zr обычно обладают низкой токсичностью, связанной с металлическим компонентом, хотя степень биосовместимости может варьироваться в зависимости от компонентов органического линкера и отдельных структур23,24. Стратегией преодоления некоторых проблем токсичности является использование хорошо переносимых эндогенных органических лигандов, таких как аминокислоты25,26,27, пептиды28,29,30, белки31,32 или нуклеиновые основания33,34 для создания «био-MOF»35, 36. Однако даже в случае хорошо переносимых наноматериалов высокая способность нести лекарственное средство и минимальное воздействие на пациентов избыточного материала-носителя способствуют предотвращению побочных реакций. Теоретически максимальная нагрузка лекарствами может быть достигнута за счет наноматериалов, которые образованы самими биологически активными веществами. Металлоорганические нанофармацевтические препараты, построенные из молекул лекарств с основными функциями Льюиса, которые собираются в координационные наночастицы с ионами металлов, приближаются к предполагаемым наноносителям с максимальной нагрузочной способностью37,38. Хотя эта концепция уже реализована с помощью низкомолекулярных терапевтических средств39,40,41,42, о координационных полимерах, содержащих линкеры на основе биоактивных биомолекул или синтетических аналогов, не сообщалось.